Дилтиазем

Дилтиазем (Diltiazem)

Дилтиазем (Diltiazemum)

блокатор "медленных" кальциевых каналов

C08DB01. Дилтиазем

Артериальная гипертензия:

- после перенесенного инфаркта миокарда (преимущественно пролонгированные формы, в тех случаях, когда противопоказаны бета-адреноблокаторы), у больных с сопутствующей стенокардией (когда противопоказаны бета-адреноблокаторы), у больных с диабетической нефропатией (в тех случаях, когда противопоказаны ингибиторы АПФ);

- стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала;

- профилактика коронароспазма при проведении коронароангиографии или операции аортокоронарного шунтирования.

В/в:

- наджелудочковые аритмии - пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (узловая AV тахикардия по механизму re-entry, реципрокная тахикардия при наличии дополнительного экстранодального пути проведения - WPW-синдром, синдром Лауна-Ганонга-Левина, синдром Клерка-Леви-Кристеско);

- мерцание и/или трепетание предсердий, экстрасистолия - лечение и профилактика (для снижения частоты желудочковых сокращений в покое и нагрузке, за исключением нарушений ритма, ассоциированных с WPW-синдромом и синдромом короткого PR);

- купирование пароксизма мерцательной аритмии (в сочетании с дигоксином).

Гипертензия в "малом" круге кровообращения.

Гиперчувствительность;

тяжелая артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст.);

СССУ, AV блокада II-III ст. и SA блокада (за исключением пациентов с кардиостимулятором);

синдром WPW или синдром Лауна-Ганонга-Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором)

беременность, период лактации.

AV блокада I ст., тяжелый стеноз устья аорты, выраженная брадикардия, ХСН, кардиогенный шок, легкая или умеренная артериальная гипотензия, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, желудочковая тахикардия с расширением комплекса ORS;

печеночная недостаточность, почечная недостаточность;

пожилой возраст;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не исследованы).

Внутрь, в качестве гипотензивного и антиангинального ЛС - по 30 мг 3-4 раза в сутки, в зависимости от эффективности и переносимости дозу (с интервалом в 1-2 дня) постепенно увеличивают. При нарушении функции почек или печени, а также у пожилых людей начальная доза - 30 мг 2 раза в сутки (с учетом ЧСС).

Лечение пролонгированными формами начинают с 60-120 мг 2 раза в сутки либо 180-240 мг 1 раз в сутки, с последующей коррекцией режима дозирования через 2 нед, максимальная доза - 360 мг/сут. При длительном лечении с хорошим терапевтическим эффектом каждые 2-3 мес возможно уменьшение дозы. Таблетки принимают перед приемом пищи, проглатывают, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

В/в - при неотложной терапии, но при необходимости может применяться в течение нескольких дней, дозы подбирают индивидуально. При купировании наджелудочковых тахикардий в/в за 2 мин - 0.15-0.25 мг/кг под постоянным контролем ритма сердца и АД; при отсутствии адекватного эффекта возможно повторное введение через 15 мин в дозе 0.35 мг/кг. В/в капельно - 0.2-1 мг/мин (2.8-14 мкг/кг/мин), не более 300 мг/сут.

Добиться восстановления синусного ритма можно комбинацией 120 мг дилтиазема со 160 мг пропранолола. Эффект наступает в течение 20-40 мин. Для профилактики приступов наджелудочковой тахикардии - 240-360 мг/сут. При постоянной форме мерцания или трепетания предсердий дилтиазем добавляется к сердечным гликозидам в дозе до 240 мг/сут.

При гипертензии в "малом" круге кровообращения назначают до 720 мг/сут.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, обморочные состояния, повышенная утомляемость, астения, нарушения сна, сонливость, тревожность, экстрапирамидные (паркинсонизм) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия; при применении в высоких дозах - парестезии, тремор, нарушение зрения (транзиторная потеря зрения).

Со стороны ССС: бессимптомное снижение АД; редко - стенокардия, аритмия (в т.ч. трепетание и мерцание желудочков), брадикардия (менее 50/мин) или тахикардия, AV блокада II-III ст., вплоть до асистолии, развитие или усугубление СН; при применении в высоких дозах и при в/в введении - стенокардия, брадикардия, AV блокада, выраженное снижение АД, усугубление ХСН.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, тошнота, рвота, запоры или диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гиперкреатининемия; гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность).

Аллергические реакции: гиперемия кожи лица, кожная сыпь, артрит, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: при применении в высоких дозах - отек легких (затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание); периферические отеки (отеки нижних конечностей - лодыжек, стоп, голенией); редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, галакторея, увеличение массы тела.

С особой осторожностью требуется подбор режима дозирования пожилым больным, страдающим брадикардией.

При продолжительном в/в введении необходим постоянный контроль за ЭКГ, АД, ЧСС, функцией печени и почек. Не рекомендуются инфузии продолжительностью более 24 ч или скорость введения более 15 мг/ч.

Удлиняет интервал P-Q на ЭКГ. Рекомендуется постепенное уменьшение дозы при прекращении применения.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T1/2.

В терапевтических дозах не влияет на смертность при заболеваниях ССС; у больных с признаками левожелудочковой недостаточности частота осложнений со стороны ССС увеличивается на 40%; у больных с острым инфарктом миокарда при сочетании с тромболитической терапией активаторами профибринолизина (плазминогена) частота геморрагических осложнений повышается в 5 раз.

Симптомы: тяжелая брадикардия и снижение АД, нарушение AV проводимости, ХСН, кардиогенный шок, асистолия.

Лечение: промывание желудка, искусственная рвота, активированный уголь. При брадикардии - атропин (0.6-1 мг), изопреналин, водитель ритма; при СН - допамин, добутамин, диуретики; при снижении АД - вазопрессоры; в случае тяжелой брадикардии можно применять электростимуляцию; симптоматическая терапия (контроль за состоянием жизненно важных функций организма). Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Потенциально опасными являются комбинации с бета-адреноблокаторами, хинидином и др. антиаритмическими ЛС Ia класса, сердечными гликозидами (чрезмерная брадикардия, замедление AV проводимости, снижение сократимости миокарда с развитием признаков СН).

Прокаинамид, хинидин и др. ЛС, вызывающие удлинение интервала Q-T, повышают риск его значительного удлинения.

Может повышать биодоступность пропранолола.

Средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов), тиазидные диуретики и др. ЛС, снижающие АД, усиливают гипотензивный эффект дилтиазема.

Циметидин увеличивает концентрацию дилтиазема в крови; фенобарбитал, диазепам, рифампицин - снижают.

Повышает концентрацию в крови циклоспорина, карбамазепина, теофиллина, хинидина, вальпроевой кислоты и дигоксина (может потребоваться снижение дозы).

Возможно одновременное назначение нитратов (в т.ч. пролонгированных форм).

Усиливает кардиодепрессивное действие общих анестетиков.

Препараты Li+ могут усиливать нейротоксическое действие дилтиазема (тошнота, рвота, диарея, атаксия, дрожание и/или шум в ушах).

Индометацин (и др. НПВП), ГКС и эстрогены, а также симпатомиметические ЛС снижают гипотензивный эффект.

Растворы дилтиазема фармацевтически несовместимы с раствором фуросемида.

БМКК, производное бензотиазепина, обладает антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным эффектами. Снижает внутриклеточное содержание Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, снижает ЧСС, проявляет (не всегда) незначительный отрицательным инотропный эффект, улучшает коронарный, мозговой и почечный кровоток. В концентрациях, не приводящих к появлению отрицательного инотропного эффекта, вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий. Антиангинальный эффект обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда и снижением его потребности в кислороде в результате снижения ОПСС, системного АД (постнагрузки), снижения тонуса миокарда и увеличения времени диастолического расслабления ЛЖ.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением транспорта Ca2+ в тканях сердца, что приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода и замедлению проведения в AV узле (у больных с СССУ, людей пожилого возраста, у которых блокада Ca2+-каналов может препятствовать генерации импульса в синусном узле и вызывать SA блокаду). Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются (на нормальный синусный ритм обычно не влияет), но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Антероградный эффективный рефрактерный период в дополнительных обходных пучках проведения может укорачиваться.

Дилтиазем для парентерального введения вызывает быстрый переход пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (включая связанную с дополнительными обходными пучками проведения) в синусный ритм, а также временное прекращение быстрого желудочного ритма при трепетании или фибрилляции предсердий.

Гипотензивное действие обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения АД коррелируется с его исходным уровнем (у "нормотоников" отмечается минимальное влияние на АД). Снижает АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Редко вызывает постуральную артериальную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальную ЧСС при нагрузке. Длительная терапия не приводит к гиперкатехоламинемии, увеличению активности РААС. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II. Улучшает диастолическое расслабление миокарда при артериальной гипертензии, ИБС, ГОКМП, снижает агрегацию тромбоцитов.

Обладает минимальным влиянием на гладкую мускулатуру ЖКТ. В течение длительной (8 мес) терапии не развивается толерантность. Не влияет на липидный профиль крови. Способен вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ у больных с артериальной гипертензией.

Начало действия при приеме внутрь: капсулы пролонгированного действия - 2-3 ч, таблетки - 30-60 мин, при быстром в/в введении урежение ЧСС или переход пароксизмальной наджелудочковой тахикардии в синусный ритм отмечается в течение 3 мин.

Максимальный гипотензивный эффект при многократном применении достигается в течение 2 нед, максимальный антиаритмический эффект (снижение АД и уменьшение ЧСС) при быстром в/в введении - в течение 2-7 мин. Длительность действия при приеме внутрь: капсулы пролонгированного действия - 12-24 ч, таблетки - 4-8 ч.

Абсорбция - высокая (90%), биодоступность - 40% (из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень; при длительном применении и в увеличивающихся дозах она может повышаться). TCmax при приеме внутрь таблеток - 2-3 ч, капсул пролонгированного действия - 6-14 ч. Связь с белками плазмы - 70-80% (с альбуминами - 35-40%).

Интенсивно метаболизируется в печени путем деацетилирования и деметилирования (при участии цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7) с образованием активного метаболита дезацетилдилтиазема, который определяется в плазме в 5-10 раз меньшей концентрации, чем исходный препарат, и имеет в 2-4 раза меньшую активность. Терапевтическая концентрация - 20-40 нг/мл. Проникает в грудное молоко.

T1/2 при приеме внутрь таблеток - двухфазный: ранний - 20-30 мин, конечный - 3.5 ч (5-8 ч - при высоких и повторных дозах); при приеме внутрь капсул пролонгированного действия - 5-8 ч, при в/в введении - 3.4 ч. Выводится с желчью (65%) и почками (35%, в т.ч. 2-4% в неизмененном виде).

У больных с печеночной недостаточностью удлиняется T1/2 и увеличивается биодоступность. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.